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来源:本站原创  作者:admin  更新时间:2019-06-11  浏览次数:
c?浏阳“围剿”校园周边辣条_养生资讯_养生之道网 养生之道网导读:继"5毛辣条"被市场和质量监督治理局逐出小学校内超市后日前,这种被...随着DNA编码分子库持续扩大以及新的筛选方法不断开拓未知生物学领域DNA编码分子库将成为制药行业研发新药的支柱之一在美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市一座混凝土建筑的二楼一台普通实验室冰箱的塑料盒子里放着一根透明试管里面则含有天文数字尺度的混合物这个分子库里冷冻的是由总部位于英国伦敦的制药公司葛兰素史克(GSK)所属的一大批化合物其中含有1万亿个独特的DNA标记分子而这是银河系恒星数量的10倍此类分子库正帮助制药公司和生物技术企业快速鉴定能"缠住"同疾病相关的蛋白特别是那些证实很难被靶向蛋白的候选药物和传统方法相比它们使得筛选工作更加迅速和廉价地展开科学家还能利用它们探寻基本的生物学问题并且研究酶、受体和细胞通路药物发现通常从研究人员组装大的化学物质分子库开始并在随后测试它们对靶点的效力化合物被单个地添加到含有靶蛋白的"井"中以观察它们是否影响其活性这种被称为高通量筛选(HTS)的方法是自动化的可利用自动设备测试上百万种化学物质但它仍旧很费劲成本颇高而且并非总是能成功过去几年里药物化学家尝试用条形码一样的DNA片段标记化合物以此增加寻找潜在有用化合物的几率这些使传统小分子库相形见绌的DNA编码分子库为药物发明提供了所有的便利作为开始研究人员无须单独测试每个化合物而是把所有DNA标记的小分子放入单一的混合物中并在随后加入靶蛋白在DNA条形码的帮助下同靶蛋白绑定的任何化合物都能被轻易地鉴定出来大即是美目前GSK拥有全球最大的DNA编码分子库:比其拥有200万种化合物的HTS分子库大50万倍建造DNA编码分子库有若干种方法:像GSK一样的最大分子库是利用一种名为"DNA记录"的方法建成的诸如氨基酸、胺类、羧酸等化学基本成分是合成的然后通过化学反应被一个特殊的DNA条形码标记出来第二种基本成分被添加到混合物中以制造一种新的小分子随后DNA条形码被延长通过加入4种成分化学家能创建像药物一样的分子由于他们能利用上千种基本成分因此潜在组合的数量是巨大的同化学家不得不单独测试每种化合物的传统HTS分子库相比DNA编码分子库更容易保护和使用它能被存放在一个单独的试管中而HTS分子库需要布满自动装置且大到足以将每种化合物单独存放的设备不过在沃尔瑟姆工作的GSK经理ChrisArico-Muendel介绍说DNA编码分子库的真正之美在于它能合成数量惊人的化学结构对于很难寻找的新蛋白标靶该公司药物研发团队利用DNA编码分子库的频率即使没有超过HTS分子库也和后者差不多迄今为止源自该公司DNA编码分子库的最先进化合物是GSK2256294它能阻断一种涉及分解脂类的酶环氧化物酶这种候选药物出自GSK同普雷西斯公司的合作并且完成了首次在人体中进行的安全研究这些研究或许为进一步评估其在糖尿病、伤口愈合中的使用或者作为慢性阻塞性肺疾病的治疗方法提供给了支持"我们对DNA编码分子库在GSK内部的进展非常满意"Arico-Muendel表示量身定制其他生物技术公司添加了一些更有趣的内容它们不仅利用DNA标记鉴别化合物还将其作为制造化合物的模板哈佛大学化学家DavidLiu和他的学生发明了这种"以DNA为模板"的方法并利用它建造了被称为大环化合物的环状分子库这些更加稳定的较大环形分子在多个位点同靶蛋白发生相互作用从而提高了结合反应的特异性Liu第一创建了充当向导的单链DNA模板它们包括了同化学基本成分上的DNA标记互补的若干区域随后他依次将DNA标记的基本成分添加到反应容器中并且依靠DNA碱基配对将被标记的成分聚集起来使其近到足以相互结合在一起随后最终的反应会将链状基本成分转变成环状从而产生每个均对应独特DNA条形码的环形大分子构建以DNA为模板的分子库涉及巨大的工作量因为研究人员必须为每个分子设计一个模板并且用DNA为上千种基本成分作标记因此以DNA为模板的分子库要比DNA记录法产生的分子库小但从规模上来说它们仍然超越了HTS分子库并且拥有其他优势由于科学家从一开始便知道产生的是何种化合物因此他们能纯化以DNA为模板的分子库从而移除那些标记不准确的化合物相比之下DNA记录法产生的巨大分子库可能仍然含有被错误标记的化合物并由此可能导致研究人员在药物筛选上白费力气Liu创建的强大分子库包含14万个分子并且已经取得了一些成功2014年他的团队宣称发现了能阻断同Ⅱ型糖尿病相关的胰岛素降解酶(IDE)的特异、稳定小分子并由此解决了几十年来研究人员一直在努力破解的问题Liu和其他人已开始阐明IDE在健康和疾病中扮演的角色将它们开发成药物的讨论也正在进行中甜蜜的挑选一旦分子库被建立起来鉴定哪种分子能结合靶蛋白的乐趣便开始了大多数研究人员依靠于"亲和筛选"发现这些化合物为实现这一点他们会改造靶蛋白将一种纯化标签包括进来随后他们利用纯化标签将结合在一起的配对提取出来最后一步是利用DNA测序仪读取同小分子存在关联的DNA标签即便靶蛋白数量很少这种方法也能有所收成据Arico-Muendel回忆在一个项目中学术合作者想筛选一种只能极少量产生的不稳固蛋白"他们连夜乘飞机用干冰将其运送到这里我们立刻对其进行了全部筛选"他说"事实上这产生了一些真正不错的候选药物"对于HTS来说此类试验是不可能的因为靶蛋白必须足够稳定和丰富以便在试验开始前被添加到上百万个"井"里不过"亲和筛选"也有短板笨重的DNA标签有时会阻碍和靶蛋白的反应一些潜在的候选药物可能就此失去然而由于DNA编码分子库很大以至于筛选者通常不会太过关心这些缺失更大的问题是小分子及其标签能和纯化柱结合并且产生假阳性候选药物纯化标签还会影响靶蛋白的结构从而导致数据上的纷乱一些团队已提出了解决该问题的方法Vipergen是一家生物技术企业其利用DNA模板法建立的分子库拥有5000万个分子该公司已将期望放在一种"粘合剂陷阱浓缩"策略上该公司首席执行官NilsHansen介绍说想象一下你把蛋白分子库的混合物冻结起来并将其切成超级小的冰块如果冰块足够小每个将仅含有单一的靶点在这个尺度上即便不采取纯化策略同靶点相结合的小分子比例也将持续增加Vipergen已通过在水油乳化剂中开展筛选工作达到了同样的效果其中极小的水滴代替了冰块"这很酷"Hansen表示在专家看来随着DNA编码分子库连续扩大以及新的筛选方法不断开拓未知生物学领域DNA编码分子库将成为制药行业研发新药的支柱之一DNA编码分子库为药物发明提供便利_养生资讯_养生之道网 养生之道网导读:药物发现通常从研究人员组装大的化学物质分子库开始我国激光医学泰斗、首席科学家李正佳教授及研发博士团队集体亮相,健康事业未曾竟,烈日炎炎你的防晒霜涂好了吗?强化基层勉励医护人员到基层开办诊所方案提出。
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